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Nature子刊:5名女性接受陰道菌群移植,4名細菌陰道炎完全緩解

2019年10月12日來源:知幾未來研究院 作者: 提供人:renshen76......

導讀

10月7日,以色列的科學家在《自然醫學》發文,報告了5例使用陰道菌群移植(VMT)治療難治性細菌陰道炎的臨床試驗。

結果顯示,4例長期完全緩解,1例部分緩解

在5名婦女中,沒有觀察到任何不良反應。值得注意的是,3名患者的長期緩解,是通過反復VMT實現的,其中1名患者還更換了健康供體。

研究名稱:Vaginal microbiome transplantation in women with intractable bacterial vaginosis

期刊:Nature Medicine

發表時間:2019年10月7日

IF:30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0600-6

對于人體腸道菌群來說,細菌種類更多往往意味著“更健康”,但在陰道環境中卻不是如此。

2011年,馬里蘭大學的研究人員對北美四個種族(白人、黑人、西班牙裔和亞洲人)的396名無癥狀育齡婦女,進行了陰道菌群取樣,發現這些人的陰道中共有五類菌群

Nature子刊:5名女性接受陰道菌群移植,4名細菌陰道炎完全緩解
  • 卷曲乳桿菌Lactobacillus crispatus

  • 加氏乳桿菌Lactobacillus gasseri

  • 惰性乳桿菌Lactobacillus iners

  • 一類以Lactobacillus_3為主的菌群

  • 一類以Enterococcus為主的菌群

該研究結果刊登于美國科學院院刊《PNAS》,它驗證了先前一些關于陰道微生物群的研究:健康的陰道環境整體偏酸,以產酸菌為主的微生物在此生活,一起協助女性抵擋外來病原體的侵擾。

但是,婦科病狀態中的陰道微生物群落也往往發生變化。

比如,細菌性陰道炎(BV)患者就存在一種典型的陰道微生物群“失衡”:原本乳酸桿菌主導的微生物群,變成了以厭氧菌為主的菌群。

細菌性陰道炎雖然不危及生命,但是它相當常見。

BV影響多達三分之一的育齡婦女,雖然許多感染者沒有癥狀,但16%的被診斷為BV的婦女存在異常的臨床表現,如陰道分泌物惡臭”,本文資深作者之一、魏茨曼研究所的 Eran Elinav說。

在BV很嚴重的情況下,使用抗生素(全身或陰道)治療,與初始治療3個月內的30%復發率相關,1年內復發率高達50-70%。

單一的益生菌給藥可能不是答案。

在既往的實驗中,給BV患者口服和/或陰道施用乳酸桿菌時,在臨床效果上很不一致。研究人員認為:對于那些嚴重BV病人來說,十分有必要把微生物當作一個整體,而不是單一細菌種類來看。

這促使科學家們進行了陰道菌群移植(vaginal microbiome transplantation,簡稱VMT)的臨床試驗。

Nature子刊:5名女性接受陰道菌群移植,4名細菌陰道炎完全緩解

實驗中的患者和供體信息

10月7日,以色列魏茨曼研究所,以及Hadassah-Hebrew大學醫學中心的研究者們于《Nature Medicine》,報告了他們對5例復發性細菌性陰道炎患者進行VMT的臨床實驗結果(臨床試驗注冊號NCT02236429)。

這5名患者年齡在27–47歲,除了患有BV之外,她們都很健康。

她們共同面臨的麻煩是:在前一年存在4次或以上的BV癥狀發作,并在反復、長期和多樣的抗生素嘗試后復發。

所有人都報告了BV癥狀對她們生活質量的重大負面影響,包括對親密關系、性生活和自尊的破壞性后果。

在經過一系列知情同意后,她們同意試一試陰道菌群移植(VMT)。

比起VMT,你可能更熟悉的是FMT(糞菌移植),FMT已在治療反復艱難梭菌感染中展現了優質的潛力。

與FMT類似,VMT同樣存在風險。比如,未檢測到的病原體轉移(在FMT中已有過耐藥菌轉移致死的報道)、婦科和產科并發癥、意外懷孕的風險等等。而且,VMT的長期后果也尚不明確。

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VMT流程示意圖

在手術開始前,科學家們從健康供體中收集陰道液。在本次實驗中存在3位捐贈者,她們是絕經前健康志愿者,年齡35-48歲,沒有報告在過去5年內有過BV或有過復發BV史。

采樣的工具,名為“艾爾鏟”(Ayre’s spatula)。

這種裝置最初是為了宮頸涂片收集陰道樣本而設計的。它不吸收液體,形狀適合陰道使用,不會傷害陰道。

研究人員會對收集的分泌物進行pH和顯微鏡評估,用1毫升的無菌鹽水稀釋并轉移到受體。整個手術在VMT在樣本收集后的60分鐘內完成。

結果:4例完全緩解,1例部分緩解

經過1–3次VMT之后,4位患者(ABCD)存在長期的緩解反應,第5例患者(E)存在部分緩解情況。

患者A和B只進行了單次的VMT。兩組均報告臨床癥狀立即改善,移植后1周內臭味消失,分泌物逐漸減少,VMT后1個月無癥狀。

患者C和D的病程則存在波動。

患者C則前后接受了三次VMT,中間還更換了供體。原因是她在接受供體1的兩次VMT后好轉,但在4.5個月后出現復發。更換至供體3后,所有評分正常,以乳酸桿菌為主的菌群也在隨訪的11個月內持續。

患者D也因存在復發情況,前后接受了三次VMT,但是沒有更換供體。她在第三次VMT之后21個月的評估中,持續正常。

唯一只存在部分緩解的是患者E。

她在最初接受VMT后4周的隨訪中,存在部分癥狀改善。但隨后她接受了廣譜抗生素治療咽炎,不久后報告復發。在接受相同供體重復VMT后,在6.5個月的隨訪中仍只存在部分緩解。

研究人員并不清楚此中的原因。Elinav認為,可能是,她的“壞細菌”比移植的細菌更強大。

注:

研究人員對“緩解”的定義,來自Amsel評分、分泌物定量、pH測量、胺氣味試驗和顯微鏡檢查結果。

“完全緩解”,則意味著癥狀消失,所有Amsel評分正常,以及一個正常的乳酸桿菌占主導地位的微生物組在光學顯微鏡下出現。

使用16S分析與VMT相關的菌屬水平變化

研究人員跟蹤了受試者在VMT前后的微生物組分,發現在VMT后,所有微生物組分的快速變化,并與Amsel評分所定義的恢復相關:

Nature子刊:5名女性接受陰道菌群移植,4名細菌陰道炎完全緩解

其中,5個VMT受體中的4個,在VMT后的第一個月,微生物組分已經發生了急劇變化。她們的陰道微生物群變得與供體類似,且這種相似性在成功VMT后和整個隨訪期內都存在。

患者E的微生物組,則在第一VMT失敗后復發至其BV微生物群。然而,在該患者中成功的重復VMTs誘導了一種明顯不同的結構,類似于VMT成功后觀察到的其他4例患者微生物組趨勢:

Nature子刊:5名女性接受陰道菌群移植,4名細菌陰道炎完全緩解

VMT后的菌群變化主要是:乳酸桿菌Lactobacillus屬成員的擴增,雙歧桿菌Bifidobacterium屬成員(與Gardnerella屬密切相關)減少。

BV癥狀緩解后,部分其他菌屬(包括Fannyhessea、Prevotella)也立即表現出了減少趨勢。

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當研究人員進一步使用物種級PCA來降低復雜微生物組的維度,他們發現了一個顯著不同:

  • 健康菌群中富集 Lactobacillus crispatus

  • BV菌群中富集 Bifidobacterium vaginale

  • 與其他4個患者不同,E作為唯一部分應答患者,在VMT后具有獨特的乳酸桿菌優勢菌株:Lactobacillus gasseri

總之,研究報告了使用VMT作為治療復發BV的一個可行性

實驗的局限之處顯而易見:樣本小,數據分辨率低。

雖然接受了VMT的5名女性并未出現任何不良反應,但業內人士一直在強調的是:“必須注意健康供體的篩查,以防止出現通過移植轉移病原體的情況”。

Elinav也表示,希望在未來的研究中,持續推進更優化的供體篩選標準,并在更大的隊列中,實現更好的數據分辨率。

總的來說,VMT治療難治性和復發性細菌性陰道炎的療效,應在隨機、安慰劑對照臨床試驗中做進一步確定。

在全球范圍內,仍有包括約翰霍普金斯大學在內的多個研究機構,正在招募VMT志愿者,包括患者和健康的供體。

“通過引入這種新的療法,我們希望為全球數百萬婦女提供可負擔的健康方案邁前一步”,Elinav說。

封面圖源 Kimberly Carney / Fred Hutch News Service

陰道菌群移植 / 陰道炎

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